A doença trofoblástica gestacional

RACIOCÍNIO DE DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO EM DOENÇA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL DEFINIÇÃO: A doença trofoblástica e uma maladia do ovo, caracterizada pela degenerescência cística das vilosidades coriais. E uma das causas de hemorragia da primeira metade do gravidez, então vamos considerar como sintoma de referência a hemorragia. CARATERES DA HEMORRAGIA: Hemorragias espontâneas, caprichosas, sangue vermelho, mais ou menos estriado de coágulos, as vezes eliminam-se ate vesículas molares. Também, o sangramento da mola hidatiforme não esta seguido de abortamento. Ficando tudo tempo abertas, as vesiculas da mola continuam sangrando, porque a eliminação não e total. FASE I – SUSPEITA DE MALADIA TROFOBLASTICA Então, o primeiro elemento da problema – mulher grávida, na primeira metade da gestação, que tem hemorragia. Hemorragia na primeira metade de gestação pode ser causada, porem, não somente pela doença trofoblastica gestacional. O abortamento (iminência ou o aborto já constituído) ou a prenhez ectópica são as outras duas causas de hemorragia neste intervalo. A orientação ate doença trofoblastica será dada pelo outro sintoma muito importante, que diferencia de outras duas mencionadas – o útero em sanfona. O útero em sanfona e o útero que, principalmente, esta alto demais para a idade gestacional e apresenta modificações de altura durante a evolução da gravidez. Isto, junto com dor abdominal já pode por a primeira questão de doença trofoblastica gestacional. Outras coisas que podem ser associadas: Ausência dos sinais de viabilidade fetal  Cistos ovarianos bilaterais PROXIMO PASSO. Será, que, de verdade, e doença trofoblastica? Para responder e preciso de exames de confirmação: Medir o beta-HCG (hormônios coriônicos) praticamente um dos exames de confirmação, enquanto as taxas são muito elevadas (100.000-400.000 UI / 24 horas). Mais que isso, a taxa de beta-HCG pode ser relacionada com o numero de células ativas. O beta-HCG tem duas subunidades: uma alfa que praticamente comum por todos os hormônios gonadotróficos e a subunidade beta- que da especificidade Acrescentar uma ultrasonografia. A imagem ultrasonografica mostra imagem de “flocos de neve”, características por doença trofoblastica gestacional. Então, o diagnostico parece mesmo doença trofoblastica. Ate este ponto, conseguimos nos orientar sobre um diagnostico que foi certificado pelos exames clínicos. VAMOS PARAR E PENSAR NESTE DIAGNOSTICO: E muito importante parar e refletir ao diagnostico, porque, somente “Doença trofoblastica gestacional” não representa um diagnostico certo. Esse termo, que, praticamente, e genérico não oferece muitos dados sobre a natureza da doença, o tipo dela e, especialmente o prognostico e o tratamento. A doença trofoblastica gestacional esta classificada em: FORMA BENIGNA – tal chamada de MOLA HIDATIFORME  FORMAS MALIGNAS:  Mola invasiva  Coriocarcinoma  Tumor de sitio placentário Como já pode ser visto, a classificação em “benignas” e “malignas” muda muito os dados da problema. Principalmente, de evolução e prognostico. E do tratamento, igual. MOLA HIDATIFORME A mola hidatiforme e uma forma benigna da doença trofoblastica gestacional. Ela (e mais a mola invasora) conservam a estrutura vilositária. E um tumor FUNCIONAL – atenção !!!!!  - ela continua produzindo beta-HCG (como já vimos, um dos principais markers de identificação), mas também secreta lactogênio placentário, estrogênio e progesterona. Então, mola hidatiforme NÃO e maligna, logo, NÃO e metastática. Mas isso não elimina o perigo de malignidade (5-20%). O perigo maior esta no intervalo de 3-4 meses depois o esvaziamento molar. Uma vez que descobrimos a mola, também por razão de avaliar o prognostico vamos ter que descobrir que tipo de mola hidatiforme e. QUE TIPO DE MOLA HIDATIFORME? Por isso, vamos explorar a estrutura da doença trofoblastica, a morfopatologia dela. MORFOPATOLOGIA: Quando o ovo está inteiramente alterado (a placenta esta inteiramente alterada) a mola se apresenta como uma aglomeração de vesículas (mola total), unidas pelo pedículos, tipo um cacho de uvas, com um núcleo carnudo central. CARACTERISTICAS: Contem só tecido anexial Não há tecido fetal O risco de malignidade e 10-20% O cariótipo e 46 XX, resultando, pelo que parece somente do material genético de espermatozóide. O conteúdo genético de ovulo esta perdido.. Figura 1 MOLA HIDATIFORME COMPLETA (TOTAL ) Quando o ovo não esta atingido, demais, quando ate uma parte da placenta fica integra, temos partes do embrião (hemácias, fragmentos teciduais) ou mesmo embrião dentro da estrutura da mola – isto se chama de MOLA PARCIAL ou INCOMPLETA. Se for presente, o embrião está malformado ou com monstruosidades, raramente nasce vivo, e quando nasce, e inviável.O risco de malignização, porem, e menor. O que e curioso e tem que saber respeito ao mola incompleta e que a fecundação e dispermica: 2 espermatozóides fecundam um ovulo, resultando uma aberração 69 XXX (66 + XXX), cariótipo que, claro e incompatível com a vida. O que, também e curioso, e que, excepcional, tem embrião vivo e viável. E conhecido o caso do cirurgião Béclard que nasceu de uma gravidez molar Porque e importante o tipo de mola (parcial ou total)? Porque as chances de malignidade são maiores caso a mola esta total e menores se a mola for parcial. Também, o cariótipo e diferente e, no caso de mola incompleta achamos restos fetais, excepcionalmente feto vivo, seja ele malformado ou viável. FORMAS MALIGNAS CHORIOCARCINOMA O choriocarcinoma e o mais representativo quanto as formas malignas da doença trofoblastica gestacional.  Relativo a isso, temos que saber que o choriocarcinoma não aparece do nada. Sendo uma forma maligna, uma EVOLUÇÂO de alguma coisa: Mola hidatiforme (50% dos casos)  Aborto  Parto normal (22,5% dos casos)  Prenhez ectópica Mais que isso, o choriocarcinoma, infelizmente dá metástases: no pulmão, no pelve, no cérebro e no fígado – todas correlacionando-se com o prognostico (bom caso que existem só metástases pélvicas ou pulmonares, ruim se forem metástases no cérebro ou no fígado).  As metástases são espalhadas via hematógena. A paciente pode chegar no consultório com sintomas bem diferentes daquelas que sejam características por área ginecológica. Por exemplo, chega com tosse e hemoptise, e, ao exame Rx apareçam lesões numulárias, redondas, na área pulmonar. A primeira conclusão seria TBC ou câncer metastático, mais, os exames não confirmam TBC e nem podemos achar a origem das metástases. Então, no histórico desta mulher podemos achar um antecedente de aborto, ou parto mesmo, que virou choriocarcinoma e deu metástase pulmonar. Pode ser uma possibilidade, não e uma regra. A confirmação, claro vem pelo exame de beta-HCG que vai apresentar valores bem altos (500.000-1.000.000 UI/24 horas).  Choriocarcinoma pode ser acompanhado de: Estado geral alterado  Persistência das hemorragias  Útero mole com colo entreaberto  Cistos tecaluteinicos  Altura uterina maior que a idade gestacional  Dor abdominal  DHEG  Hipertireoidismo  Hiperemese gravidica O choriocarcinoma, porem tem a chance de remissão, uma vez que ele esteja descoberto rápido e tratado: 95% dos casos que são descobertos nos primeiros 4 meses apresentam remissão  O prognostico de remissão abaixa ate 50% se existirem metástases hepáticas ou cerebrais. Na frente de um caso com choriocarcinoma tem que avaliar o prognostico numa escala de três graus de gravidade: Baixo risco:   existem metástases pélvicas ou pulmonares  o titulo de beta-HCG < 40.000  evolução inferior a 4 meses  Risco médio:  existem metástases pélvicas ou pulmonares  o titulo de beta-HCG >40.000  evolução superior a 4 meses  Alto risco:  Existem metástases cerebrais ou hepáticas  Existe resistência previa ao quimioterapia ATENÇÃO !!!!!!!!!!! A doença trofoblastica gestacional e a única exceção da regra do DHEG – a definição de DHEG e “hipertensão que aparece depois a 20-a semana de gravidez”. No caso da mola hidatiforme, isso pode aparecer antes e vai ser considerado como tal. TRATAMENTO O tratamento e bem diferente, tanto por mola simples quanto por forma metastazánte, dependendo da: Idade  Paridade A primeira pergunta: está ou não está uma forma metastazante? Segunda pergunta: que idade tem a paciente? A MOLA HIDATIFORME: MULHER <35-40 anos de idade Evacuação da mola, preferindo a aspiração (e menos traumatizante), toda vez com proteção antibiótica  Se a idade gestacional for maior – histerotomia de evacuação  NÃO ENGRAVIDAR !!!!  Quimioterapia profilática com metotrexato 20-25 mg/dia, 5 dias  Seguimento paraclinico:  Dosagem semanal de beta-HCG ate o titulo de menos 500 UI (5 UI/ml)  Mesmo assim, dosagem mensal ate um ano, depois dosagem bimensal ate dois anos e de 6 em seis meses no terceiro  Exame ginecológico mensal ate remissão completa, depois, cada 3-4 meses  Não engravidar, ate dois anos METOTREXATO Ações terapêuticas. Antineoplásico, antipsoriásico, anti-reumático.  Propriedades. O metotrexato é específico da fase S do ciclo de divisão celular. Sua ação consiste na inibição da síntese do DNA, RNA, timidinato e proteínas como resultado da união relativamente irreversível com a diidrofolato redutase, o que evita a redução de diidrofolato a tetraidrofolato ativo. O crescimento das populações de células que proliferam rapidamente (células malignas, células epiteliais em psoríase) é mais afetado que o crescimento da pele e da maioria dos tecidos normais. Tem uma leve atividade imunossupressora. Sua absorção é muito variável. Em doses normais, absorve-se bem no trato gastrintestinal (menos de 30mg/m 2), porém em doses elevadas pode ser pouco absorvido. Atravessa a barreira hematoencefálica somente em quantidades limitadas (do sangue ao SNC), entretanto passa de forma significativa à circulação sistêmica após a administração intratecal. Sua união às proteínas é moderada (50%) e seu metabolismo é hepático e intracelular (a poliglutamatos, que são retidos nas células).O tempo até a concentração máxima é de 1 a 5 horas por via oral e de 30 a 60 minutos por via IM. Elimina-se por via renal entre 40% e 90% de forma inalterada.  Indicações. Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, carcinoma de mama, carcinoma de pulmão de células escamosas e de células pequenas, linfomas não - Hodgkin, linfossarcomas, psoríase refratária e grave que não responde de forma adequada a outros tratamentos, artrite reumatóide que não responde a outras terapêuticas, tumores trofoblásticos e carcinoma de cabeça e pescoço (epidermóide). As indicações encontram-se em constante revisão, bem como a dose e os protocolos de tratamento.  Posologia. Comprimidos, adultos: oral, de 15 a 50mg/m 2, 1 ou 2 vezes por semana, dependendo do estado clínico do paciente e de outros fármacos usados de forma simultânea; psoríase, dose inicial: 10 a 25mg, 1 vez por semana até um máximo de 50mg por semana; 2,5 a 5mg a cada 12 horas em 3 ingestões, ou em 4 ingestões a cada 8 horas 1 vez por semana, até um máximo de 30mg por semana, ou 2,5mg 1 vez ao dia durante 5 dias, seguidos de um período de descanso de 2 dias, até um máximo de 6,25mg/dia; artrite reumatóide: 7,5mg por semana; dose pediátrica, como antineoplásico: 20 a 30mg/m 2>, 1 vez por semana. Forma farmacêutica parenteral, adultos: IM ou IV, 15 a 50mg/m 2, 1 ou 2 vezes por semana; psoríase: IM ou IV, 10 a 25mg, uma vez por semana até o máximo de 50mg por semana; dose pediátrica, como antineoplásico: IM, de 20 a 30mg/m 2, 1 vez por semana.  Reações adversas. Muitas reações adversas são inevitáveis e representam sua ação farmacológica; por exemplo, leucopenia e trombocitopenia, que são empregadas como indicadores da eficácia da medicação e facilitam o ajuste da dose individual. Requerem atenção médica somente se persistem ou são incômodos: anorexia, náuseas e vômitos. São de incidência mais freqüente e requerem atenção médica: melena, hematemese, diarréia, hematúria, artralgias e edemas. Com a administração intratecal podem aparecer: visão turva, confusão, tonturas, sonolência, cefaléias, crises convulsivas ou cansaço não habitual. A alopecia não requer atenção médica. Indicam possível toxicidade do SNC: visão turva, confusão, tonturas e cefaléias. Em pacientes muito jovens ou idosos, os efeitos colaterais têm maior tendência a produzir-se.  Precauções. Evitar a ingestão de bebidas alcoólicas, que podem aumentar a hepatotoxicidade. Podem ser produzidas reações de fotossensibilidade, principalmente em pacientes com psoríase. Evitar os produtos que contenham salicilatos e os AINE, pois podem aumentar a toxicidade. Evitar as imunizações, a não ser que sejam indicadas pelo médico. O uso de ciclos intermitentes de metotrexato é associado com menor risco de toxicidade grave do que a dose diária contínua. É recomendável tomar precauções em pacientes que desenvolvam trombocitopenia e leucopenia como resultado da administração de metotrexato. A administração de doses elevadas de metotrexato não deve ser iniciada, a não ser que exista uma provisão de folinato de cálcio, dado que o resgate dos efeitos hematológicos e gastrintestinais é fundamental. A administração de folinato de cálcio deve ser consecutiva, e não-simultânea à de metotrexato. Este atravessa a placenta e produz efeitos adversos no feto.Como antipsoriásico ou antiartrítico, é contra-indicado a mulheres grávidas. Como é excretado no leite materno, sua indicação durante o período de lactação não é recomendável, já que implica riscos ao lactente (mutagenicidade e carcinogenicidade). Deve-se ter precaução em neonatos e lactentes, uma vez que a função hepática e renal é reduzida. É recomendável ter precaução em pacientes geriátricos, devido a uma possível diminuição da função renal. Freqüentemente produz estomatite ulcerosa, gengivite e faringite.  Interações. A administração simultânea de metotrexato intratecal com aciclovir pode produzir anomalias neurológicas. Aumenta o risco de hepatotoxicidade com o álcool ou medicamentos hepatotóxicos. O metotrexato aumenta a concentração de ácido úrico no sangue, portanto é necessário readequar a dose de alopurinol, colchicina ou probenecida. Aumenta a atividade anticoagulante e o risco de hemorragias por diminuir a síntese hepática dos fatores de coagulação, razão pela qual a dose de anticoagulantes derivados da cumarina deverá ser regulada. O uso de AINE aumenta o risco de agranulocitose (fenilbutazona). A asparaginase pode bloquear os efeitos do metotrexato ao inibir a reprodução celular. A administração de citarabina após iniciada a terapêutica com metotrexato pode produzir um efeito citotóxico sinérgico. O ácido fólico pode interferir no efeito anti-folato do metotrexato. A canamicina oral aumenta a absorção do metotrexato oral. A neomicina oral diminui a absorção do metotrexato oral.A probenecida e salicilatos podem inibir a excreção renal do metotrexato. A pirimetamina, triantereno ou trimetoprima podem aumentar os efeitos tóxicos do metotrexato devido a suas ações similares como antagonistas do ácido fólico.  Contra-indicações. Gravidez, lactação, varicela existente ou recente, herpes zoster. A relação risco-benefício deverá ser avaliada na presença de ascite, obstrução gastrintestinal, derrame peritoneal ou pleural, disfunção renal, depressão da medula óssea, antecedentes de gota, cálculos renais, disfunção hepática, infecção, úlcera péptica e colite ulcerosa. Também deve-se ter precaução em pacientes submetidos a tratamento com fármacos citotóxicos ou radioterapia. MULHER >35-40 anos de idade Neste caso a conduta ótima e histerectomia profilática seguida de quimioterapia com metotrexato + seguimento clinico laboratorial: Dosagem semanal de beta-HCG ate o titulo de menos 500 UI (5 UI/ml)  Mesmo assim, dosagem mensal ate um ano, depois dosagem bimensal ate dois anos e de 6 em seis meses no terceiro  Exame ginecológico mensal ate remissão completa, depois, cada 3-4 meses CHORIOCARCINOMA: MULHER <35-40 anos de idade Coisa bem diferente, com evolução imprevisível, o choriocarcinoma precisa de tratamento quimioterápico rápido: Metotrexat, esquema oncologica: Caso de resistência ao metotrexato, usaremos poliquimioterapias A esquema tem que ser repetida ao intervalo de 14 dias, 3-4 vezes, seguindo a curva de eliminação de beta-HCG. MULHER > 35-40 anos de idade A conduta ótima e histerectomia e tratamento com quimioterápicos. Em caso de tumores quimioresistentes poderemos aplicar terapia radical cirúrgica ou usar a esquema do Bangshawe: Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 5 Dia 6 Dia 7 Dia 8 ETOPOSID OU VPIG 100 MG 100 MG 100 MG 100 MG 100 MG 100 MG 100 MG 100 MG HIDROXIUM, METOTREXAT, VINCRISTIN, ACIDO FOLICO, CICLOFOSFAMIDA CONCLUSOES FINAIS: A doença trofoblastica gestacional e uma das três causas que pode produzir hemorragia na primeira metade da gravidez, precisando, por esta causa, de diagnostico diferencial claro com o abortamento e a gravidez ectópica,  O fato estranho de a mola derivar direto dum aborto ou de uma prenhez ectópica e ainda mais importante no razão de seguir uma paciente depois um tal incidente.  O risco de invasão neoplásica e muito alto e importante, por isso, o seguimento clinico e laboratorial por uma mulher que teve um aborto ou uma gravidez ectópica e quase obrigatório – ele tem que incluir o dosagem de beta-HCG e o exame ginecológico. O risco de neoplasia e maior 4 meses depois o aborto molar, mas no caso do outro tipo de aborto esse intervalo aumenta ate dois anos.  O prognostico da paciente diagnosticada com choriocarcinoma depende, na maioria das vezes, de alojamento das metástases – nesse assunto – as metástases cerebrais e hepáticas diminuem as chances de sobrevivência, tal como um intervalo maior de 4 meses de evolução.  O tratamento com metotrexato e universal no tratamento da mola e do choriocarcinoma. Em terapia única ou combinada ele representa o principal apoio de combate contra esta maladia. Um tratamento corretamente seguido pode resultar em remissão da doença em 95% dos casos.  A doença trofoblastica gestacional e a única exceção da regra do DHEG – a definição de DHEG e “hipertensão que aparece depois a 20-a semana de gravidez”. No caso da mola hidatiforme, isso pode aparecer antes de 20 semanas e vai ser considerado e tratado como preeclampsia, pelas regras dela.  Uma das principais condições de seguimento do tratamento duma paciente que teve mola hidatiforme e não engravidar durante dois anos depois o aborto da mola – caso contrario, ela não pode ser seguida para avaliar o risco neoplásico, enquanto o titulo de beta-HCG alto pode predispor ás erros de interpretação. BIBLIOGRAFIA 1. Vârtej, Petrache - OBSTETRICA FIZIOLOGICA SI PATOLOGICA (A OBSTETRICA FISIOLOGICA E PATOLOGICA) Editura ALL, Bucareste, Romênia, 1997 ISBN 973 - 571 - 158 - 3 2. Vârtej, Petrache - GINECOLOGIE (GINECOLOGIA) - Editura ALL, Bucareste, Romênia, 1997, ISBN 973-9229-68-9 3. P. R. Vade-mécum 2005-2006 Brasil 4. BENSON R. C. - Handbook of Obstetrics & Ginecology, 8-th edition ed. Lange 1983 5. Harrison Principles of Internal Medicine, XIII edition Fonte:http://misodor.com/MOLAHIDATIFORME.html http://www.clinicafares.com.br/dicas-de-saude/Ginecologia-45/A-doenca-trofoblastica-gestacional-35077.html