Tratamento da Doença Coronariana Crônica

André Luis Veiga de Oliveira

Médico Cardiologista pelo Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Médico Assistente da Unidade de Terapia Intensiva do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Marcio Sommer Bittencourt

Médico Assistente do Hospital Universitário da USP
Médico Assistente do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Luis Henrique Wolff Gowdak

Médico-Assistente do Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular e da Unidade de Coronariopatia Crônica do InCor/HCFMUSP. Doutor em Cardiologia pela FMUSP. Especialista em Cardiologia pela Sociedade Brasileira de Cardiologia.

INTRODUÇÃO

O tratamento da angina estável crônica atua tanto sobre a diminuição da demanda de oxigênio (dependente da frequência cardíaca, pressão arterial sistólica [pós-carga], contratilidade e estresse da parede ventricular esquerda) quanto sobre o aumento de sua oferta (dependente do fluxo sanguíneo e da pressão de perfusão coronária). Idealmente, qualquer estratégia terapêutica visa à redução de mortalidade e eventos cardiovasculares, incluindo o infarto do miocárdio (IM) e/ou a melhora na qualidade de vida por redução dos sintomas associados à isquemia e por prevenção ou diminuição da progressão da doença.

Para tanto e para fins de otimização do tratamento, 5 aspectos devem ser considerados conjuntamente em cada paciente:

1.    Identificação e tratamento de doenças associadas que podem precipitar e/ou agravar episódios anginosos.

2.    Educação e modificação dos fatores de risco coronariano.

3.    Aplicação de terapêutica geral e não-farmacológica, com atenção particular às mudanças do estilo de vida.

4.    Terapia farmacológica.

5.    Revascularização por técnicas percutâneas baseadas em cateter ou cirúrgicas.

Um processo mnemônico bastante simples foi proposto pelo ACC/AHA em suas diretrizes para o manuseio de pacientes com angina estável (Figura 1).

Figura 1: Mnemônico proposto pelo ACC/AHA com os 5 elementos mais importantes no tratamento da angina estável.

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TRATAMENTO DE DOENÇAS ASSOCIADAS

Diversas condições clínicas que podem aumentar a demanda de oxigênio pelo miocárdio e/ou reduzir a oferta de O2 devem ser identificadas e devidamente tratadas, já que podem provocar ou exacerbar episódios anginosos. A Tabela 1 ilustra algumas dessas condições, incluindo medicamentos ou drogas ilícitas, outras doenças cardíacas e não-cardíacas.

Tabela 1: Causas de angina secundária

Medicações e drogas	Doenças cardíacas	Doenças não-cardíacas
Vasoconstritores	Taquiarritmias	Anemia grave
Reposição excessiva de hormônios tireoidianos	Doenças valvares (em especial, estenose aórtica)	Hipertireoidismo
Vasodilatadores	Bradiarritmias	Hipoxemia
Cocaína	Miocardiopatia hipertrófica	Obesidade importante
	Hipertensão arterial não-controlada	Febre
	Insuficiência cardíaca	Infecção

EDUCAÇÃO E MODIFICAÇÃO DOS FATORES DE RISCO CORONARIANO

Uma vez que a apresentação da doença cardíaca isquêmica é frequentemente dramática e devido aos impressionantes avanços tecnológicos recentes, médicos tendem a focar no diagnóstico e nas intervenções terapêuticas, muitas vezes ignorando aspectos criticamente importantes de cuidados de alta qualidade, como a educação do paciente. Educação adequada leva a um melhor entendimento da própria doença, das complicações, da eficácia e dos efeitos adversos da terapia utilizada e do prognóstico da doença, ocasionando melhor adesão do paciente ao tratamento proposto e mudanças do estilo de vida.

Orientação, por exemplo, sobre a conduta quando do início dos sintomas de uma possível síndrome coronariana aguda (repouso, utilização de nitratos sublingual, contato com sistema de emergência médica) e associação perigosa entre inibidores da fosfodiesterase e nitratos são particularmente importantes.

Redução dos Fatores de Risco

Os fatores de risco devem ser identificados e, quando presentes, tratados conforme diretrizes específicas, como parte de uma estratégia de prevenção secundária em pacientes com doença coronariana crônica (DAC). Os fatores de risco mais importantes são aqueles com clara associação com aumento na incidência de DAC, para as quais as intervenções reduzem a incidência de eventos relacionados a DAC (tabagismo, hipertensão, dislipidemia, inatividade física, obesidade, diabete melito). Orientações em relação ao manejo destas entidades são expostas na Tabela 2.

Tabela 2: Medidas para o controle dos fatores de risco para pacientes com DAC

Estratégias para redução de risco cardiovascular em pacientes com angina estável
Tabagismo
Interromper o tabagismo e evitar exposição a ambientes de fumantes no trabalho e em casa. Seguimento, encaminhamento para serviços de referência e/ou farmacoterapia (incluindo substitutos da nicotina) são recomendados como estratégias graduadas	I (B)
Controle da pressão arterial
Pacientes devem iniciar e/ou manter modificações do estilo de vida: controle de peso, aumento de atividade física, moderado consumo de álcool, limitação da ingestão de sódio e manutenção de dieta rica em frutas frescas, vegetais e produtos lácteos com baixo teor de gorduras	I (B)
Controle dos níveis pressóricos de acordo com VII Joint National Conference Guidelines (ou seja, PA < 140 x 80 mmHg para pacientes com DM e doença renal crônica)	I (A)
Para pacientes com doença arterial coronariana estabelecida, é útil adicionar medicações para controle dos níveis pressóricos quando tolerado, iniciando com betabloqueadores e/ou IECA, com adição de outras drogas o quanto tolerado, para atingir os alvos pressóricos	I (C)
Manejo de lípides
A dieta deve incluir redução da ingestão de gorduras saturadas (< 7% do total de calorias), de ácidos graxos trans e de colesterol (< 200 mg/dia)	I (B)
A adição de fitosteróis (2 g/dia) e/ou fibras (> 10 g/dia) é razoável para diminuir ainda mais LDL	IIa (A)
Atividade física diária e controle do peso são recomendados para todos os pacientes	I (B)
Para todos os pacientes, encorajar o consumo de ômega-3 na forma de peixe ou em cápsulas (1 g/dia) para redução do risco pode ser razoável. Para tratamento de triglicérides elevado, altas doses são geralmente necessárias para redução do risco	IIb (B)
Recomendações para manejo de lípides incluem avaliação de perfil lipídico:	I (A)
LDL deve ser < 100 mg/dL	I (A)
LDL < 70 mg/dL ou altas doses de estatinas é razoável	IIa (A)
Se LDL basal = 100 mg/dL, drogas redutoras de LDL devem ser iniciadas em conjunto com mudanças do estilo de vida. Quando medicações redutoras de LDL são utilizadas em pessoas com moderado a alto risco, é recomendado que a intensidade da terapia seja suficiente para atingir redução de 30 a 40% dos níveis de LDL	I (A)
Se LDL durante o tratamento é = 100 mg/dL, terapia deve ser intensificada	I (A)
Se LDL entre 70 e 100 mg/dL, é razoável atingir LDL < 70 mg/dL	IIa (B)
Se triglicérides entre 200 e 499 mg/dL, não-HDL deve ser menor que 130 mg/dL	I (B)
Redução do não-HDL abaixo de 100 mg/dL é razoável se triglicérides entre 200 e 499 mg/dL	IIa (B)
Opções terapêuticas para diminuir não-HDL:
* Niacina pode ser útil para diminuir não-HDL (depois da redução do LDL)	IIa (B)
* Fibratos como opção terapêutica podem ser úteis para reduzir não-HDL (depois da redução do LDL)
Se triglicérides = 500 mg/dL, opções terapêuticas para reduzi-los a fim de diminuir o risco de pancreatite são fibratos e niacina, estes devem ser iniciados antes da terapia redutora de LDL. O objetivo é conseguir não-HDL < 130 mg/dL, se possível	I (C)
A seguinte estratégia pode ser benéfica: se o alvo escolhido é LDL < 70 mg/dL, considerar titulação medicamentosa a fim de atingir este nível e minimizar efeitos colaterais e custos. Quando não se atinge LDL < 70 mg/dL devido a altos níveis basais, geralmente é possível conseguir reduções > 50% nos níveis de LDL por meio de estatinas ou combinação de drogas redutoras de LDL	IIa (C)
Combinações de medicamentos são benéficas para pacientes incapazes de atingir LDL < 100 mg/dL	I (C)
Atividade física
Atividade física de 30 a 60 minutos, 7 dias/semana (mínimo de 5 dias/semana) é recomendada. Todos os pacientes devem ser encorajados a obter 30 a 60 minutos de atividade física aeróbia de moderada intensidade, como caminhada, preferencialmente todos os dias da semana, acompanhada de aumento das atividades diárias (caminhadas pausadas no trabalho, jardinagem, trabalhos domésticos)	I (B)
O risco do paciente deve ser avaliado com uma história de atividade física. Quando indicado, TE é útil para guiar a prescrição de exercícios	I (B)
Programas médicos supervisionados (reabilitação cardíaca) são recomendados para pacientes de alto risco (SCA recente ou revascularização, IC)	I (B)
Expandir atividades físicas para incluir treinamento de resistência 2 dias/semana pode ser razoável	IIb (C)
Manejo de peso
Índice de massa corpórea (IMC) e circunferência abdominal devem ser avaliados regularmente. Em cada visita, é útil encorajar consistentemente a manutenção da perda de peso/redução do peso por meio de um apropriado balanço de atividade física, da ingestão calórica e de programas de comportamento, quando indicado, para atingir e manter IMC entre 18,5 e 24,9	I (B)
Se circunferência abdominal = 89 cm em mulheres e = 102 cm em homens, é benéfico iniciar mudanças no estilo de vida e considerar estratégias de tratamento para síndrome metabólica, quando indicado. Alguns pacientes masculinos podem desenvolver múltiplos fatores de risco quando a circunferência abdominal é apenas limítrofe (94 a 102 cm). Tais pessoas podem ter forte contribuição genética para a resistência à insulina. Eles podem se beneficiar das mudanças nos hábitos de vida, similarmente a homens com aumentos categóricos das circunferência abdominal	I (B)
O objetivo da perda de peso deve ser redução gradual do peso a aproximadamente 10% do basal. Com o sucesso, perda de peso adicional pode ser tentada, se indicado, por meio de avaliações adicionais	I (B)
Diabetes
Manejo de diabetes deve incluir mudanças no estilo de vida e farmacoterapia para atingir hemoglobina glicosilada próximo do normal	I (B)
Modificação vigorosa em outros fatores de risco (isto é, atividade física, controle pressórico e manejo do colesterol), quando recomendado, deve ser iniciada e mantida	I (B)

Modificado e: 2007 Chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina. J Am Coll Cardiol. 2007;50:2264-2274.

TERAPIA FARMACOLÓGICA

Farmacoterapia para Prevenção de Morte e Infarto do Miocárdio

Antiplaquetários

Todos os pacientes com coronariopatia crônica devem receber doses baixas de ácido acetilsalicílico (AAS) (81 a 325 mg/dia), na ausência de contraindicações (classe I, evidência A). Pacientes que apresentam sangramento gastrintestinal com baixas doses de AAS, depois de controlado o episódio, devem ser tratados com baixa dose de AAS (81 mg/dia) associada a inibidores da bomba de prótons. Clopidogrel é uma alternativa naqueles pacientes com absoluta contraindicação ao AAS (classe IIa, evidência B).

O ácido acetilsalicílico (AAS) exerce efeito antiplaquetário por inibição da síntese da cicloxigenase e do tromboxano A2 plaquetário. O Antiplatelets Trialists‘ Colaboration incluiu 195 estudos com mais de 135.000 pacientes de alto risco cardiovascular, dos quais 3.000 eram pacientes com diagnóstico de angina estável. O uso de AAS levou a uma redução de 15% na mortalidade total, 34% na incidência de morte ou IM não-fatal e 25% na possibilidade de acidente cerebrovascular. Muitos dos dados de benefícios da aspirina são derivados de pacientes com síndrome coronariana aguda. O único estudo randomizado e duplo cego em paciente com angina estável foi o SAPAT (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial). Neste estudo, 2.035 pacientes com idade entre 30 e 80 anos foram randomizados para receber 75 mg/dia de AAS ou placebo. No seguimento em 50 meses, o AAS reduziu a incidência de eventos primários de IM e morte súbita em 34% e de incidência de eventos vasculares secundários em 32%.

O clopidogrel, derivado tienopiridínico, previne ativação plaquetária mediada pela adenosina difosfato (ADP). Diversos estudos avaliaram seu benefício nas síndromes coronarianas agudas. O CAPRIE foi um estudo randomizado e cego, desenhado para avaliar a eficácia do clopidogrel (75 mg/dia) e AAS (325 mg/dia) em pacientes com diagnóstico prévio de IM, acidente vascular encefálico (AVE) ou doença vascular periférica. Foram incluídos cerca de 19.000 pacientes, com mais de 6.300 em cada subgrupo e seguimento médio de 2 anos. Pacientes tratados com clopidogrel obtiveram redução relativa anual de eventos combinados (AVE, IM e morte vascular) de 8,7% (5,32% x 5,83%). Entretanto, apenas no subgrupo com doença vascular periférica foi evidenciada significância estatística. Por outro lado, no estudo CHARISMA, não houve diferença nos desfechos compostos primários de IM, AVE e morte cardiovascular entre os grupos clopidogrel e AAS (75 a 162 mg/dia) versus placebo e AAS (6,8% x 7,3%; P=0,22).

A ticlopidina, outro derivado tienopiridínico, tem tido indicação reduzida, devido à possibilidade de produzir neutropenia e pancitopenia. O dipiridamol apresenta atividade antiplaquetária menor em relação aos outros antiplaquetários e pode desencadear isquemia miocárdica esforço-induzida. Desta forma, sua utilização não está recomendada em pacientes com angina estável.

Estatinas

Pacientes com doença coronariana estabelecida devem receber terapia com estatinas com objetivo de LDL < 100 mg/dL (classe I, evidência A) ou LDL < 70 mg/dL (classe IIa, evidência B).

As estatinas, inibidores da HMG-CoA-redutase, atuam diminuindo os níveis de LDL-colesterol, implicados na patogênese do desenvolvimento da placa aterosclerótica. Além desses efeitos, esta classe de drogas reduz os níveis de proteína C reativa, diminui a trombogenicidade e altera componentes inflamatórios do ateroma arterial. Não obstante, seu uso foi associado com menor progressão, maior estabilização e maior regressão de placas ateromatosas.

Meta-análise de 37 estudos demonstrou que reduções no colesterol estão significativamente associadas a reduções na mortalidade cardiovascular e mortalidade total. O estudo TNT foi um ensaio duplo cego, comparando atorvastatina 10 a 80 mg/dia em 10.001 pacientes com doença coronariana estável, com seguimento médio de 5 anos. Houve redução do LDL para 77 mg/dL com 80 mg/dia e para 101 mg/dia com 10 mg/dia de atorvastatina. Observou-se redução de eventos primários combinados (morte por doença coronariana, ressucitação depois de parada cardíaca, IM não-fatal não relacionada a procedimento e AVE fatal e não-fatal) de cerca de 22% com a maior dose de atorvastatina (8,7% x 10,9%).

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA)

Os IECA são recomendados para pacientes com angina estável com infarto do miocárdio, disfunção ventricular (fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%), hipertensão, diabetes ou doença renal crônica (classe I, evidência A). Podem ser utilizados em todos os pacientes com DAC ou outras doenças cardiovasculares (classe IIa, evidência B).

Os potenciais benefícios dos IECA incluem redução da hipertrofia ventricular esquerda, da hipertrofia vascular, da progressão de aterosclerose, da ruptura de placas de ateroma e da trombose, além de potenciais efeitos favoráveis na relação oferta/demanda de O2, hemodinâmica cardíaca e atividade simpática. Influenciam na função vasomotora endotelial coronariana em pacientes com DAC e podem reduzir sinais de inflamação.

Dois grandes estudos demonstraram que os IECA são eficazes em reduzir morbimortalidade em pacientes de alto risco cardiovascular. O estudo HOPE incluiu 9.297 pacientes com evidências de doença vascular ou diabetes (sem doença vascular clínica) sem disfunção ventricular esquerda, associado a fator de risco adicional cardiovascular randomizados para ramipril (10 mg/dia) ou placebo. No seguimento em 4 anos, ramipril reduziu de forma significativa mortalidade por qualquer causa em 16%, IAM em 20%, AVE em 31%. O estudo EUROPA randomizou 12.218 pacientes com doença cardiovascular estabelecida para perindopril (8 mg/dia) ou placebo. No seguimento médio de 4,2 anos, observou-se redução de eventos primários combinados no grupo perindopril (morte cardiovascular, IM ou parada cardíaca), à custa de uma redução significante em IM não-fatal (RRR 22%), não apresentando diferença significativa na mortalidade cardiovascular ou total. No PEACE, 8.290 pacientes com doença cardiovascular e fração de ejeção > 40% foram randomizados a trandolapril ou placebo, seguidos por 5 anos. Não se observou diferenças significantes nos desfechos primários e compostos (morte cardiovascular, IM não-fatal ou revascularização).

Analisando o resultado dos três estudos, a população do EUROPA apresentava maior utilização de betabloqueadores e estatinas e um perfil de risco menor que o HOPE (mortalidade do grupo placebo – HOPE = 12% versus EUROPA = 7%), o que poderia explicar a redução insignificante na mortalidade no EUROPA. O estudo PEACE demonstra uma mortalidade no grupo placebo ainda menor (1,6%), sugerindo que pacientes com DAC estável, sem fatores de risco, em tratamento clínico otimizado e com mortalidade anual similar à população geral, a introdução de IECAnão altera favoravelmente o prognóstico. Desta forma, para pacientes com DAC conhecida, porém sem disfunção ventricular esquerda, diabetes, doença renal crônica, doenças vasculares ou hipertensão, seu uso é opcional.

Betabloqueadores

Os betabloqueadores devem ser utilizados em todos pacientes após evento coronariano agudo ou disfunção ventricular (classe I, evidência A).

Na avaliação de 54.234 pacientes em uso de betabloqueadores após infarto do miocárdio (IM), observou-se redução do risco de morte em 23%, porém apenas uma redução de 4% nos estudos em curto prazo. O número necessário para tratar (NNT) para se evitar um evento fatal foi de 42. Apesar disso, os betabloqueadores têm indicação precisa no controle dos sintomas anginosos, como veremos a seguir.

Farmacoterapia Antianginosa e Anti-isquêmica

Betabloqueadores

Os efeitos benéficos dos betabloqueadores em pacientes com angina estável são mediados pela redução na demanda de oxigênio miocárdio, pela diminuição da frequência cardíaca (FC), da contratilidade e do estresse da parede ventricular esquerda. Esta classe de droga melhora a capacidade de exercício, reduz a depressão ST induzida pelo exercício, diminui a frequência de episódios de angina e diminui a necessidade de uso de nitratos. Entretanto, há ausência de evidências do uso de betabloqueadores para melhorar a sobrevida ou reduzir a incidência de IM em pacientes com angina estável na ausência de infarto do miocárdio prévio ou insuficiência cardíaca, sendo considerados nesta situação apenas como antianginosos.

O objetivo da terapia é atingir frequência cardíaca de repouso entre 55 e 60 bpm. Entre pacientes com sintomatologia mais grave, pode-se atingir FC menor que o recomendado, desde que na ausência de sintomas devido a bradicardia ou bloqueios cardíacos. Além disso, a frequência cardíaca durante o exercício não deve exceder 75% da FC máxima para a idade, que está associada com início de isquemia.

Algumas características farmacológicas devem ser consideradas quando se escolhe um agente particular. Há drogas com metabolismo hepático (propranolol e metoprolol), que atingem altas concentrações no SNC, e drogas com metabolismo renal (atenolol), atingindo baixas concentrações no SNC, diminuindo os efeitos neste sistema.

Agentes cardiosseletivos (atenolol, metoprolol, nadolol) bloqueiam preferencialmente os receptores beta-1, oferecendo a vantagem de não interferir com broncodilatação ou vasodilatação periférica. Entretanto, há perda da seletividade em doses elevadas. Agentes com atividade simpaticomimética (pindolol, acebutolol) apresentam estimulação beta em baixo grau em repouso, levando a menor diminuição da FC em repouso ou da função ventricular esquerda. Estas drogas são raramente empregadas em pacientes com angina estável, exceto possivelmente em pacientes com bradicardia em repouso. Não devem ser utilizados em pacientes com IM prévio ou insuficiência cardíaca. Agentes com bloqueio alfa (carvedilol, labetalol) apresentam propriedades vasodilatadoras como resultado do antagonismo alfa-1, reduzindo resistência vascular coronariana e periférica.

Os efeitos colaterais comuns a esta classe incluem diminuição da FC, da contratilidade e da condução do nó AV; broncoconstrição; agravamento dos sintomas de doença vascular periférica ou fenômeno de Raynaud; fadiga, insônia, pesadelos, alucinações e disfunção sexual.

Bloqueadores dos Canais de Ca2+

Os bloqueadores dos canais de Ca2+ podem ser utilizados como terapia inicial para redução de sintomas quando betabloqueadores são contraindicados e/ou em combinação com estes quando terapia inicial não é satisfatória ou substituindo os betabloqueadores, quando estes ocasionam efeitos colaterais inaceitáveis.

Há classes de bloqueadores dos canais de Ca2+ com diferentes mecanismos de ação, efeitos cardiovasculares e perfil de tolerabilidade. Os di-idropiridínicos (nifedipina, anlodipina, felodipina, nicardipina) bloqueiam os canais de cálcio com maior seletividade para a musculatura lisa vascular, levando a vasodilatação de artérias coronárias, redução da resistência coronariana, aumento do fluxo coronariano e facilitando o desenvolvimento de colaterais. Apresentam como efeitos colaterais edema periférico, rubor facial, cefaleia, todos ocasionados pela vasodilatação periférica, mais frequentemente nos vasodilatadores de curta ação. O verapamil apresenta efeito antianginoso por diminuir a demanda de O2 por meio dos efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos e diminuição da pressão arterial. Apresenta potência vasodilatadora menor comparado aos di-idropiridínicos, com menor incidência dos efeitos colaterais relatados acima. Entretanto, pode ocasionar bloqueios cardíacos, principalmente naqueles pacientes em uso de betabloqueadores. O diltiazém apresenta ação intermediária entre o verapamil e os di-idropiridínicos. É potente vasodilatador coronariano, porém discreto vasodilatador arterial periférico. Apresenta efeito cronotrópico negativo, porém menos pronunciado que o verificado com verapamil.

Os bloqueadores dos canais de Ca2+ são tão efetivos em reduzir angina e isquemia quanto os betabloqueadores, e a terapia combinada é mais efetiva que a terapia única. Assim como os betabloqueadores, não mostram qualquer diferença na frequência de morte ou IM em pacientes com angina estável sem evento prévio. Uma vez que os betabloqueadores prolongam a vida após IM, é razoável considerá-los como primeira escolha, na dependência de diversos fatores clínicos, como os listados na Tabela 3.

Nitratos

Os nitratos, assim como os bloqueadores dos canais de cálcio, podem ser utilizados como terapia inicial para redução de sintomas quando betabloqueadores estão contraindicados e/ou em combinação com estes quando terapia inicial não é satisfatória ou em substituição aos betabloqueadores, quando estes ocasionam efeitos colaterais inaceitáveis. O nitrato sublingual permanece o tratamento de escolha em ataques agudos de angina ou para profilaxia de atividades previamente conhecidas em desencadear angina.

Os nitratos são vasodilatadores potentes atuando sobre veias, artérias periféricas e coronárias por meio do relaxamento da musculatura lisa vascular mediada pelo óxido nítrico (NO). Apesar dos nitratos dilatarem as artérias coronárias e aliviarem a isquemia, a importância clínica é incerta, uma vez que arteríolas em pacientes com estenose de coronária fluxo-limitante já se encontram dilatadas para manter o fluxo em repouso. Desta forma, muito da eficácia anti-isquêmica advém da habilidade em diminuir a demanda de O2 miocárdica pela vasodilatação sistêmica, da diminuição do retorno venoso e da diminuição do estresse da parede ventricular em vez de vasodilatação coronariana. Além destes efeitos, os nitratos podem apresentar propriedades antitrombóticas e antiplaquetárias.

Um dos maiores problemas na utilização dos nitratos na prática clínica é o fenômeno de tolerância. Várias estratégias têm sido propostas, apesar de significado clínico ainda incerto. A mais efetiva é a terapia intermitente com adequado período de 12 horas livre de nitratos. Entretanto, há dois problemas: deterioração da realização de exercício após o período sem a droga e angina de rebote.

No entanto, recentes estudos têm demonstrado que nitratos orgânicos podem ocasionar resultados não-hemodinâmicos imprevistos. Estes apresentam implicações dicotômicas. Alguns são protetores (proteção semelhante a pré-condicionamento isquêmico), mas outros são potencialmente nocivos, incluindo aumento do estresse oxidativo, disfunção endotelial e disfunção cardíaca autonômica, levando à preocupação das consequências clínicas a longo prazo.

Terapia Intervencionista

Entre os pacientes com angina estável, a idade do paciente, a função ventricular esquerda, a gravidade da aterosclerose e os sintomas associados à isquemia miocárdica influenciam a escolha de uma estratégia particular de manejo, quer seja terapia medicamentosa otimizada isolada ou associada à terapia de revascularização (percutânea ou cirúrgica). O encaminhamento para procedimentos invasivos de revascularização miocárdica basicamente repousa em 3 grupos de pacientes:

  pacientes com sintomas limitantes a despeito de terapia medicamentosa otimizada;

  pacientes que optam por intervenção para melhorar a qualidade de vida comparada à terapia medicamentosa isolada;

  pacientes com anatomia coronariana na qual a revascularização tem demonstrado melhora na sobrevida.

As principais recomendações para tratamento intervencionista de DAC são baseadas em estudos algo obsoletos, comparando-se tratamento clínico versus intervencionista (percutâneo ou cirúrgico), e apresentam diversas limitações:

  inclusão de pequeno número de pacientes a partir dos pacientes selecionados, dificultando validação externa;

  inclusão de grande número de pacientes com função ventricular preservada e doença aterosclerótica focal;

  subutilização de terapia medicamentosa, como uso reduzido de hipolipemiantes, IECA betabloqueadores;

  controle menos rigoroso dos fatores de risco cardiovascular. Além disso, os estudos iniciais com intervenção percutânea foram limitados na utilização de stents e terapia antiplaquetária mais moderna.

Muitos estudos de intervenção cirúrgica foram conduzidos quando os enxertos de veia safena eram predominantemente utilizados em vez da artéria torácica interna ou outros enxertos arteriais, sabidamente associados a benefícios em termo de patência e sobrevida.

Tabela 3: Recomendações de terapia medicamentosa (betabloqueadores versus bloqueadores dos canais de Ca2+) em pacientes com angina estável e condições associadas

Condições	Recomendações (e alternativas)	Evitar
Condições médicas
Hipertensão sistêmica	Betabloqueadores (antagonista dos canais de cálcio)
Migrânea ou cefaleia vasculares	Betabloqueadores (verapamil ou diltiazém)
Asma ou DPOC com broncoespasmo	Verapamil ou diltiazém	Betabloqueadores
Hipertireoidismo	Betabloqueadores
Síndrome de Raynaud	Antagonistas dos canais de cálcio de liberação lenta de longa ação	Betabloqueadores
Diabetes melito insulino-dependente	Betabloqueadores (particularmente se IM prévio) ou antagonistas dos canais de cálcio de liberação lenta de longa ação
Diabetes melito não-insulino-dependente	Betabloqueadores ou antagonistas dos canais de cálcio de liberação lenta de longa ação
Depressão	Antagonistas dos canais de cálcio de liberação lenta de longa ação	Betabloqueadores
Doença vascular periférica leve	Betabloqueadores ou antagonistas dos canais de cálcio
Doença vascular periférica grave com isquemia em repouso	Betabloqueadores ou antagonistas dos canais de cálcio
Arritmias cardíacas ou distúrbios da condução
Bradicardia sinusal	Antagonistas dos canais de cálcio de liberação lenta de longa ação que não diminuam FC	Betabloqueadores, diltiazém, verapamil
Taquicardia sinusal (não devida à IC)	Betabloqueadores
Taquicardia supraventricular	Verapamil, diltiazém, betabloqueadores
Bloqueio atrioventricular	Antagonistas dos canais de cálcio de liberação lenta de longa ação que não diminuam a condução A-V	Betabloqueadores, diltiazém, verapamil
Fibrilação atrial com alta resposta ventricular	Verapamil, diltiazém, betabloqueadores
Arritmias ventriculares	Betabloqueadores
Disfunção ventricular esquerda
Insuficiência cardíaca
Leve (FEVE = 40%)	Betabloqueadores
Moderada a importante (FEVE = )
Doença cardíaca valvar – lado esquerdo
Estenose aórtica discreta	Betabloqueadores
Insuficiência aórtica	Di-idropiridínicos dos canais de cálcio de liberação lenta de longa ação
Regurgitação mitral	Di-idropiridínicos dos canais de cálcio de liberação lenta de longa ação
Estenose mitral	Betabloqueadores
Cardiomiopatia hipertrófica	Betabloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio não-di-idropiridínicos

Modificado de: 2007 Chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina. J Am Coll Cardiol. 2007;50:2264-2274.

RECOMENDAÇÕES PARA INTERVENÇÃO EM PACIENTES COM ANGINA ESTÁVEL

Terapia de Revascularização Cirúrgica versus Terapia Medicamentosa

A cirurgia de revascularização miocárdica está principalmente indicada em pacientes com persistência de angina a despeito de terapia medicamentosa otimizada, lesão significativa de tronco de coronária esquerda e doença coronariana proximal dos principais vasos coronarianos, principalmente quando existe disfunção ventricular esquerda (FEVE < 50%) concomitante.

Os principais dados comparando intervenção cirúrgica à intervenção medicamentosa advêm de estudos realizados nas décadas de 1970 e 1980, com várias das limitações mencionadas anteriormente. No estudo CASS, houve benefício de permanência livre de sintomas favorecendo a cirurgia de revascularização em 1 ano (66 x 30%) e em 5 anos (63 x 38 %), desaparecendo esta diferença em 10 anos (47 x 42%) devido à recorrência de sintomas. Esta limitação pode ser devida à progressão de aterosclerose em outros vasos ou ao desenvolvimento de doença aterosclerótica nos enxertos, reforçando a importância do controle agressivo dos fatores de risco em todos os pacientes submetidos à revascularização.

Meta-análise publicada em 1994 sugere redução do risco absoluto com a cirurgia de revascularização de 4,1% na mortalidade em 10 anos. Análise de subgrupos identifica pacientes que apresentam maior benefício de sobrevida: lesão de tronco de coronária esquerda > 50%, doença uni ou biarterial com comprometimento do RIVA proximal e disfunção ventricular esquerda.

De acordo com as diretrizes da ACC/AHA, em pacientes com lesão de TCE > 50%, há indicação classe de recomendação I para cirurgia de revascularização. Entretanto, há poucos dados sustentando tais recomendações e alguns pontos são cruciais nesta discussão. Análise de subgrupo de pacientes dos estudos CASS e VACS não demonstrou benefício de sobrevida entre pacientes com lesão de TCE entre 50 e 75% e sem disfunção ventricular esquerda; mais ainda, estes pacientes não receberam terapia medicamentosa otimizada, a julgar pela frequência de uso de AAS (18,8%) e betabloqueadores (66,1%), não tendo sido utilizados  IECA ou estatinas. Além disso, a potencial subestimação da gravidade da lesão de TCE é um fator complicador, uma vez que a extensão da lesão obstrutiva apresenta importância prognóstica. Há uma grande discrepância entre achados angiográficos e achados anatomopatológicos. As principais razões são a ausência de segmento normal como referência em pacientes com doença difusa, remodelamento arterial positivo compensatório e variabilidade intra e interobservadores. Destes dados, justifica-se a crescente importância do IVUS (intravascular ultra-sound), para melhor definição de gravidade, avaliação fisiológica da lesão e definição quanto à necessidade de intervenção. Concomitantemente, em estudo recente, não se evidenciou diferença significante na frequência de morte ou eventos primários compostos (morte, infarto miocárdio com onda Q ou AVE) entre pacientes recebendo stents ou aqueles encaminhados para cirurgia de revascularização em lesões de TCE não protegidos.

De maneira resumida, os resultados de todos os estudos e registros indicam que quanto maior a gravidade e a extensão da doença coronariana, maior o benefício da cirurgia de revascularização sobre a terapia medicamentosa.

Terapia de Intervenção Percutânea versus Terapia Medicamentosa

Os resultados dos estudos publicados têm demonstrado melhor controle de angina, melhora da capacidade de exercício e melhora da qualidade de vida em pacientes tratados com intervenção percutânea em relação àqueles tratados com terapia medicamentosa. No entanto, nenhum estudo randomizado tem demonstrado redução de morte ou infarto do miocárdio em pacientes com DAC tratados com intervenção percutânea.

Uma meta-análise publicada em 2005 comparando intervenção percutânea e terapia medicamentosa demonstrou ausência de diferença significante em morte, IM não-fatal, necessidade de cirurgia ou nova angioplastia entre as duas estratégias. Observou-se tendência a uma maior incidência de infarto no grupo intervencionista, provavelmente relacionada ao risco do procedimento.

O estudo COURAGE, recentemente publicado, incluiu 2.287 pacientes com DAC estável com lesão acima de 70% em região proximal de grandes artérias coronárias com evidência de isquemia, ou lesão ³ 80% e angina pectoris sem necessidade de evidência de isquemia, randomizando-os apenas para terapia medicamentosa otimizada ou para esta associada à intervenção percutânea, seguidos por pouco menos de 5 anos. Cerca de 87% dos pacientes eram sintomáticos e 58% apresentavam angina classe funcional II ou III (CCS). Os principais critérios de exclusão incluíam lesão de TCE ³ 50%, teste de esforço marcadamente positivo (depressão significativa do segmento ST e/ou resposta hipotensora durante o primeiro estágio de Bruce), disfunção ventricular esquerda (FEVE< 30%) e lesão coronariana não passível de angioplastia. Comparando-se terapia intervencionista à terapia medicamentosa, não houve diferença no desfecho combinado morte, IM ou AVE (20% versus 19,5%), hospitalização por SCA (12,4% versus 11,8%) ou IM (13,2% versus 12,3%). Desta forma, os achados principais indicam que, como estratégia de manejo inicial em pacientes com DAC, intervenção percutânea não reduziu morte, IM ou outros eventos cardiovasculares quando associado à terapia medicamentosa otimizada.

Como destacado pelo principal investigador do estudo, o mais importante e certamente menos controverso achado deste estudo é o profundo impacto da terapia medicamentosa otimizada intensiva aliada a mudanças no estilo de vida em diminuir a ocorrência de eventos clínicos no seguimento em longo tempo. Embora muitos tenham retratado estes resultados como uma batalha épica na procura de uma estratégia de tratamento superior em pacientes com DAC estável, acreditamos que a maior mensagem deste estudo é a de que terapia medicamentosa em ambos grupos foi segura e efetiva como estratégia inicial. Os resultados do COURAGE não indicam que terapia intervencionista não é efetiva, inapropriada ou que não há benefícios como estratégia de manejo inicial. Em vez disso, indicam que terapia medicamentosa por si só pode ser mais adequada e mais apropriada para muitos pacientes, que podem decidir por adiar a intervenção percutânea após uma avaliação de resposta clínica inicial para terapia medicamentosa.

Terapia de Intervenção Percutânea versus Intervenção Cirúrgica

Trabalhos clínicos randomizados, publicados em meados da década de 1990, compararam intervenção percutânea e cirúrgica. Os maiores achados nestes estudos foram de que sobrevida semelhante foi obtida com ambas as estratégias, porém a necessidade de repetição das intervenções foi mais frequente na intervenção percutânea no primeiro ano, embora tenham se tornado mais comuns na intervenção cirúrgica após 7 a 8 anos de seguimento devido à perda da patência dos enxertos. Exceção feita a pacientes diabéticos que fazem uso de insulina, que apresentaram maior sobrevida quando realizada intervenção cirúrgica.

A escolha entre intervenção percutânea e cirúrgica depende principalmente da localização e do número de vasos envolvidos. Intervenção percutânea é geralmente preferida em pacientes uni ou bi-arteriais, enquanto intervenção cirúrgica é o procedimento de escolha quando há grande área de miocárdio viável em risco, como em lesões de TCE, doença coronariana triarterial difusa e disfunção ventricular esquerda. Independentemente da intervenção utilizada, a progressão da doença coronariana nativa é um importante determinante de eventos futuros. Esta observação demonstra a importância de redução agressiva dos fatores de risco em todos os pacientes.

Intervenção Percutânea versus Intervenção Cirúrgica em Doença Uniarterial

Intervenção percutânea e intervenção cirúrgica são altamente efetivas em prevenir sintomas em pacientes com doença coronariana uni-arterial, com similar sobrevida. Uma meta-análise publicada em 1995 evidenciou que a incidência de IM ou morte cardiovascular foi discretamente superior no grupo angioplastia (7,2% versus 4,5%), sem diferença significante. A incidência de nova revascularização foi maior no grupo angioplastia (30,5% versus 3,6%).

A lesão única de artéria DA proximal é uma situação especial. Meta-análise publicada em 2007, comparando intervenção percutânea com stent e intervenção cirúrgica com artéria torácica interna por intervenção minimamente invasiva em pacientes com lesão única proximal de artéria DA, observou maior taxa de recorrência de angina (29% versus 14%), maior incidência de eventos coronarianos e cerebrais (30% versus 11%) e maior necessidade de nova revascularização (13% versus 4%) com a intervenção percutânea. Não se evidenciou diferenças em IM, AVE ou mortalidade em os grupos. Entretanto, apenas um estudo incluído utilizou stent eluídos, o que poderia contribuir para menor necessidade de revascularização.

Intervenção Percutânea versus Intervenção Cirúrgica em Doença Multiarterial

Ao menos 9 estudos compararam estas intervenções. O maior estudo randomizado completo comparando intervenção percutânea e cirúrgica, e o único com poder estatístico para detectar diferença importante na mortalidade, foi o BARI. Foram randomizados 1.829 pacientes sintomáticos, bi ou triarteriais. Não se evidenciou diferença de sobrevida entre intervenção cirúrgica e percutânea no seguimento em 5, 7 e 10 anos (89% versus 86%, 84% versus 81% e 73% versus 71%, respectivamente) ou sobrevida cardíaca nos dois grupos, com exceção de pacientes diabéticos. Necessidade de nova revascularização (8% versus 54%, 13% versus 60% e 23% versus 77%) e recorrência dos sintomas anginosos foram demasiadamente reduzidas no grupo cirúrgico, embora esta última tenha variado apenas no 1º ano de seguimento. Em pacientes diabéticos, houve maior taxa de sobrevida em 5 e 7 anos no grupo tratado com intervenção cirúrgica (81% versus 66% e 58% versus 46%, respectivamente). Em pacientes diabéticos, que incidentalmente apresentavam maior prevalência de disfunção ventricular, doença triarterial e doença coronariana difusa (³ 4 lesões), o benefício foi mais evidente nos tratados com insulina e limitados àqueles que receberam artéria torácica interna.

Uma meta-análise publicada em 2003 não encontrou diferença entre estes dois procedimentos em todas as causas de mortalidade ou morte cardíaca em 1 e 3 anos. A análise de eventos não-fatais revelou que intervenção cirúrgica foi inicialmente associada com melhora significativa em angina, que parece ser proporcional à mais completa revascularização em pacientes multiarteriais. Repetidas revascularizações foram mais frequentes após intervenção percutânea. Entretanto, esta diferença foi menor nos estudos que utilizaram stents. Achado interessante foi o menor custo hospitalar em pacientes com intervenção percutânea. Todavia, a necessidade de hospitalização frequente e novos procedimentos de revascularização contribuíram para aumentar os custos após a alta hospitalar no grupo de intervenção percutânea, resultando em similares custos em 3 e 5 anos.

As principais indicações de tratamento cirúrgico para pacientes com angina estável estão sumarizadas naTabela 4.

Tabela 4: Indicações de tratamento cirúrgico em pacientes com angina estável

Revascularização cirúrgica para angina estável crônica
Classe I	cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) para pacientes com significativa lesão de TCE
	CRM para pacientes com equivalência de TCE: estenose = 70% proximal de ADA e ACX
	Pacientes triarteriais (benefício é maior em pacientes com alteração da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (< 50%) ou grandes áreas de isquemia)
Classe IIa	Pacientes uni ou biarteriais com envolvimento de artéria descendente anterior (ADA) proximal (se FEVE < 50% ou isquemia extensa – Classe I)
Classe IIb	Pacientes uni ou biarteriais sem envolvimento de ADA proximal (se grande área de miocárdio viável e critérios de alto risco em testes não-invasivos – Classe I)
Angina estável
Classe I	CRM para pacientes com significativa lesão de TCE
	CRM para pacientes com equivalência de TCE: estenose = 70% proximal de ADA e ACX
	Pacientes triarteriais (benefício é maior em pacientes com alteração da FEVE (< 50%))
	Pacientes biarteriais com envolvimento de ADA proximal e/ou FEVE < 50% ou presença de isquemia
	Pacientes uni ou biarteriais sem envolvimento de ADA proximal e presença de grande área de miocárdio viável e critérios de alto risco em testes não-invasivos
	Angina incapacitante a despeito de terapia medicamentosa otimizada, quando cirurgia pode ser realizada com aceitáveis riscos. Se presença de angina atípica, evidência objetiva de isquemia deve ser obtida
Classe IIa	Estenose proximal de ADA (se FEVE < 50% ou isquemia extensa – Classe I)
	Pacientes uni ou biarteriais sem envolvimento de ADA proximal, mas com área moderada de miocárdio viável e presença de isquemia
Classe III	Pacientes uni ou biarteriais sem envolvimento de ADA proximal, sintomas leves que provavelmente não são isquêmicos, ou pacientes que não recebem terapia medicamentosa otimizada e que:
	A. apresentam somente pequena área de miocárdio viável
	B. não apresentam isquemia demonstrável
	* Pacientes com lesão coronariana limítrofe (50 a 60% de lesões outras que TCE) e ausência de isquemia
	* Pacientes com lesão coronariana não-significativa (estenose < 50%)
Revascularização percutânea para angina estável crônica
Classe IIa	Pacientes com 2 ou mais lesões coronarianas significativas com alta probabilidade de sucesso e baixo risco de morbimortalidade. Para ser dilatado, o vaso deve subtender moderada a grande área de miocárdio viável ou estar associado à moderada a importante isquemia
	Pacientes com estenose recorrente após PCI com grande área de miocárdio viável e critérios de alto risco em testes não-invasivos
	Pacientes com lesão de TCE > 50%, candidatos à revascularização e não-passíveis de revascularização cirúrgica
Classe IIb	Em pacientes bi ou triarteriais com envolvimento de ADA proximal, elegíveis para cirurgia CRM com 1 enxerto arterial e que apresentem diabetes ou disfunção ventricular, a efetividade não está bem estabelecida
Classe III	Ausência de critérios Classe II ou pacientes que apresentem 1 ou mais dos seguintes:
	A. apresentam somente pequena área de miocárdio viável
	B. não apresentam isquemia demonstrável
	C. lesões com baixa probabilidade de sucesso
	D. sintomas discretos provavelmente não relacionados à isquemia
	E. fatores associados com aumento do risco de morbimortalidade
	F. TCE e elegíveis para CRM
	G. lesão coronariana não significativa (estenose < 50%)
Angina CCSC III
Classe IIa	Pacientes uni ou multiarteriais em terapia medicamentosa e que apresentem 1 ou mais lesões coronarianas adequadas para PCI com alta probabilidade de sucesso e baixo risco de morbimortalidade
	Pacientes uni ou multiarteriais em terapia medicamentosa e lesões focais em enxertos venosos ou múltiplas lesões e que são pobres candidatos para nova CRM
	Pacientes com lesão de TCE > 50% candidatos à revascularização e não-passíveis de revascularização cirúrgica
Classe IIb	Pacientes uni ou multiarteriais em terapia medicamentosa e que apresentam 1 ou mais lesões que podem ser dilatadas; reduzida probabilidade de sucesso
	Pacientes sem evidências de isquemia ou que estão em terapia medicamentosa e que possuem lesões bi ou triarteriais com envolvimento proximal de ADA e diabetes ou disfunções ventriculares
Classe III	Pacientes uni ou multiarteriais sem evidência de injúria cárdica ou isquemia e sem terapia medicamentosa ou que apresentem 1 ou mais dos seguintes:
	A. pequena área de miocárdio em risco
	B. elevado risco de morbimortalidade relacionada ao procedimento
	C. lesões com baixa probabilidade de sucesso
	D. TCE e elegíveis para CRM
	E. lesão coronariana não significativa (estenose < 50%)

Algoritmo 1

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ANGINA REFRATÁRIA

Angina refratária é condição clínica crônica caracterizada pela presença de angina ocasionada por insuficiência coronariana na presença de doença arterial coronariana que não pode ser controlada por combinação de terapia medicamentosa, intervenção percutânea ou cirúrgica. A presença de isquemia miocárdica reversível deve ser clinicamente estabelecida como causa dos sintomas debilitantes, os quais devem estar presentes por pelo menos 3 meses para o estabelecimento do diagnóstico de angina refratária.

Estima-se que cerca de 5 a 15% dos pacientes encaminhados para realização de angiografia coronariana diagnóstica apresentam angina refratária. As razões que mais impossibilitam a intervenção são: anatomia desfavorável para intervenção por doença coronariana difusa, por exemplo, frequentemente com função ventricular preservada; um ou mais procedimentos de intervenção coronariana prévios (cirúrgica ou percutânea) que minimizam adicionais benefícios com novas intervenções; ausência de condutos vasculares para enxertos; importante diminuição da função ventricular em pacientes com intervenção coronariana percutânea ou cirúrgica prévia; doenças concomitantes que aumentam morbimortalidade perioperatória; idade em combinação com outros fatores de risco.

Terapia Medicamentosa

Dentre as diversas abordagens disponíveis para estes pacientes, algumas medicações já se encontram disponíveis ou em estudo. Dentre elas, merecem destaque:

1.    Ranolazina: seu mais importante mecanismo de ação é a prevenção de sobrecarga de cálcio e subsequente aumento da tensão diastólica. Ranolazina pode produzir aumento dose-dependente no intervalo QT. Desta forma, é contraindicada em pacientes com prolongamento do intervalo QT ou em uso de drogas que o prolongam ou doença hepática.

2.    Inibidores da oxidação dos ácidos graxos: os principais representantes são a trimetazidina, a perexilina e a ranolazina (mecanismo de ação secundário). Apesar de o coração utilizar metabolismo da glicose e ácidos graxos como substrato energético, em situações de estresse (isquemia) utiliza-se mais frequentemente o metabolismo dos ácidos graxos, que é menos O2-eficiente. Inibidores da oxidação dos ácidos graxos desviam o equilíbrio e aumentam o metabolismo glicolítico, melhorando o uso eficiente do O2. Atualmente, a trimetazidina ainda é a única forma destas medicações disponível para uso comercial no Brasil e tem recomendação no manuseio de pacientes com angina estável sintomática em associação a outros antianginosos e não apenas para pacientes com angina refratária.

3.    Nicorandil: ativador dos canais de K+, apresenta efeitos vasodilatadores arteriais e venosos e melhora o fluxo sanguíneo coronariano. Uma vez que canais de K+ ATP-dependentes apresentam papel no pré-condicionamente isquêmico, esta droga pode mimetizar este processo natural.

4.    Ivabradina: inibe seletivamente a corrente If do nó sinusal, que controla a despolarização diastólica espontânea, modulando a frequência cardíaca. Recentemente, mostrou-se no estudo Beautiful que, em pacientes com DAC estável e disfunção de VE que mantém FC de repouso > 70 bpm em uso de betabloqueadores, a associação de ivabradina reduziu o desfecho combinado de morte, infarto do miocárdio ou necessidade de revascularização.

5.    Fasudil: é inibidor da Rho Kinase, enzima envolvida na resposta contrátil da musculatura lisa vascular. É benéfica em pacientes com angina estável e angina microvascular.

Terapias Mecânicas

Contrapulsação Externa Facilitada

Esta técnica utiliza insuflação sequencial programada de manguitos pressurizados localizados em torno das pernas para aumentar o retorno venoso, diminuir a pós-carga do ventrículo esquerdo e aumentar a pressão diastólica de enchimento ventricular. O resultado final, teoricamente, é aumento da pressão de perfusão coronariana e redução das crises anginosas. Além destes efeitos, modelos animais têm sugerido aumento de circulação colateral por angiogênese com a técnica de contrapulsação.

Os manguitos insuflam no período diastólico sequencialmente a partir das extremidades inferiores para as superiores, resultando em aumento da pressão diastólica aórtica e do retorno venoso. Em seguida, os manguitos desinsuflam no início da sístole, reduzindo a pressão diastólica aórtica e reduzindo a pós-carga cardíaca.

Figura 2: Contrapulsação externa facilitada.

Passo 1

Passo 2

Passo 3

Passo 4

Passo 1:insuflação inicia a onda de pulso retrógrado. Passo 2: insuflação de manguitos em regiões mais baixas da coxa, 50 ms após. Passo 3: insuflação de manguitos superiores da coxa, 50 ms após. Passo 4: desinsuflação simultânea de todos os três manguitos.

Fonte: Mayo Clin Proc. 2004;79(10):1284-1292.

Estimulação de Medula Espinhal

A estimulação da medula espinhal (EME) é uma técnica de neuroestimulação aplicada entre os níveis de C7 a T1e T2, tendo demonstrado efeitos benéficos na angina por meio da supressão da capacidade dos neurônios cardíacos intrínsecos em gerar atividade durante isquemia miocárdica. Os efeitos benéficos da neuromodulação da dor por esta técnica baseiam-se na “teoria do portão”, na qual a estimulação de alta frequência das fibras tipo A mielinizadas não-nociceptivas inibe os impulsos através das fibras tipo C não-mielinizadas, reduzindo assim a estimulação dos receptores centrais de dor. Muitas das medidas convencionais de isquemia miocárdica são melhoradas significativamente com a estimulação da medula espinhal, tais como tempo de exercício na esteira e a depressão no segmento ST. A técnica é segura, tem efeitos anti-isquêmicos, melhora a classe funcional da CCS, reduz admissões hospitalares e melhora a qualidade de vida.

Figura 3: Estimulação da medula espinhal.

Fonte: www.medtronic.com.

Revascularização Transmiocárdica a Laser (RTML)

A RTML é uma técnica que utiliza ablação a laser para criar canais transmurais no miocárdio isquêmico a fim restaurar a perfusão miocárdica. Atualmente, toracotomia esquerda é realizada e 10 a 50 canais transmurais são criados utilizando laser de CO2 de alta energia (800 W), acoplado ao ECG. Ecocardiografia transesofágica intraoperatória confirma o sucesso do procedimento pelo aparecimento de bolhas ou microcavidades no ventrículo esquerdo. Não há necessidade de circulação extracorpórea ou cardioplegia.

Inicialmente, o mecanismo de ação proposto envolvia o aumento da perfusão muscular pelos canais neoformados. Entretanto, estudos posteriores derrubaram esta afirmação, uma vez que os canais epicárdicos fecham espontaneamente dentro de 24 horas. Outras possibilidades têm sido propostas: angiogênese miocárdica resultando de liberação e suprarregulação de fatores de crescimento e mediadores inflamatórios, denervação simpática miocárdica e fibrose miocárdica, que resulta em uma tethering action, melhorando a função cardíaca e promovendo o remodelamento favorável.

A RTML pode ser combinada a revascularização cirúrgica, quando não se consegue revascularização miocárdica completa com este procedimento (Figura 4). Como medida para reduzir mortalidade perioperatória, RTML por meio de procedimento percutâneo tem sido realizada em laboratórios de angiografia, além de procedimentos combinados de intervenção percutânea.

Figura 4: Canais realizados pelo laser de CO2 na parede anterior e lateral do ventrículo esquerdo (setas).

 

Terapia Gênica

A terapia gênica pode ser entendida como uma intervenção médica, na qual técnicas de transferência de material genético são utilizadas para a modificação do genoma de células somáticas in vivo, permitindo a expressão in situ do gene transferido, com consequente efeito terapêutico.

Uma das condições necessárias ao sucesso de qualquer estratégia terapêutica baseada na modificação do genoma de células somáticas in vivo é a eficiente expressão do gene de interesse pelas células-alvo. Em função de serem os genes terapêuticos moléculas polares e extraordinariamente grandes, sua administração requer a utilização de um veículo, denominado vetor, capaz de encapsular o gene de interesse e guiá-lo até a célula-alvo, facilitando, assim, atransferência de material genético a células somáticas in vivo. Há, basicamente, dois grandes grupos de vetores de transferência gênica: virais e não-virais. Entre os vetores virais, os mais utilizados para a otimização da transferência gênica são os retrovírus e os adenovírus modificados.

Os eventos envolvidos no crescimento vascular são modulados por citocinas angiogênicas (fatores de crescimento vascular ou simplesmente fatores de crescimento), algumas com propriedades pró-angiogênicas e outras com propriedades antiangiogênicas.

Essas citocinas são liberadas por vários tipos celulares em resposta a diversos estímulos angiogênicos, como a hipóxia tecidual, e forças mecânicas, como as de cisalhamento. A baixa tensão tecidual de O2, o mais potente estímulo angiogênico que se conhece, deflagra uma coordenada resposta angiogênica e arteriogênica pela indução da expressão de diversas citocinas angiogênicas. Além do aumento da expressão de citocinas angiogênicas, a hipóxia também promove um aumento na expressão local de receptores celulares para esses fatores de crescimento, explicando, assim, o achado de crescimento vascular preferencialmente em sítios de isquemia.

Com o acúmulo do conhecimento sobre crescimento vascular e citocinas angiogênicas e o desenvolvimento paralelo de vetores mais eficientes, inúmeros grupos de pesquisa passaram a testar a hipótese de que a transferência gênica de fatores de crescimento seria capaz de amenizar os danos decorrentes da isquemia (miocárdica ou periférica) em modelos experimentais, por estimulação ao crescimento vascular. A esta estratégia terapêutica para a revascularização de tecidos hipoperfundidos mediante o uso de fatores de crescimento, deu-se o nome de angiogênese terapêutica.

Terapia Gênica no Tratamento da DAC

Até março de 2008, 22 ensaios clínicos de terapia gênica estavam registrados no Office of Biotechnology Activities of the National Institutes of Health dos Estados Unidos para o tratamento da doença arterial coronariana crônica (disponível em www4.od.nih.gov/oba/rac/PROTOCOL.pdf).

Losordo et al. (1998) apresentaram os resultados iniciais da transferência gênica do VEGF165 por injeção intramiocárdica direta em 5 pacientes portadores de angina refratária. Durante o seguimento de 60 dias após o procedimento, os autores reportaram diminuição significativa dos episódios de angina (avaliada pelo consumo semanal de nitrato SL), aumento do número de segmentos miocárdicos normalmente perfundidos (avaliado pelo SPECT-sestamibe) e aumento do escore de Rentrop (número de colaterais) em todos os pacientes. Symes et al. (1999), valendo-se da mesma estratégia terapêutica, confirmaram os achados inicias de redução de isquemia em 20 pacientes portadores de DAC considerada “inoperável”, tanto subjetiva (redução de angina) quanto objetivamente (diminuição de defeitos de perfusão/aumento de colaterais).

Paralelamente, Rosengart et al. (1999) testaram os efeitos da administração intramiocárdica direta de um fator de crescimento (VEGF121) carreado por vetor viral (adenovírus modificado) a 21 pacientes portadores de DAC crônica, quer associada à cirurgia de revascularização miocárdica (n=15), quer isoladamente via minitoracotomia (n=6). Novamente aqui, todos os pacientes relataram melhora na sintomatologia, e em 4 dos 6 pacientes tratados apenas com o fator de crescimento, houve diminuição dos defeitos de perfusão durante o seguimento de 30 dias. Não foram observados efeitos adversos relacionados ao procedimento.

Mais recentemente, o primeiro estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em angiogênese terapêutica foi publicado (Grines et al., 2002). O Angiogenic Gene Therapy Trial (AGENT) incluiu 79 pacientes portadores de DAC sintomática para receberem 1 de 5 doses crescentes de Ad5-FGF4 ou placebo, administrado via intracoronariana por cateteres subseletivos. Quanto à segurança e à tolerabilidade do produto, registrou-se a ocorrência de febre (< 24 horas de duração) em 3 pacientes do grupo que recebeu a maior dose. Além disso, elevações transitórias assintomáticas de AST/ALT foram encontradas em 2 pacientes do grupo ativo. O desenvolvimento de neoplasia em 2 pacientes do grupo ativo (1 neoplasia metastática de cólon e 1 tumor cerebral) alertaram os pesquisadores envolvidos no estudo. Avaliações independentes realizadas por oncologistas e a análise por biologia molecular de amostras do tecido tumoral levaram ao entendimento de ser altamente improvável estabelecer-se uma relação causal direta entre o desenvolvimento de tumores e o tratamento com o vetor viral. Embora a análise de eficácia terapêutica, valendo-se do teste ergométrico, não tenha mostrado diferença entre os grupos, a análise do subgrupo com maior limitação funcional inicial revelou benefício da terapia gênica em aumentar a tolerância ao exercício. Estes dados devem ser considerados com cautela em função do pequeno número de pacientes.

Outro estudo a atingir o status de fase I/II, controlado por placebo, duplo-cego, em doses crescentes de VEGF administrado por via intramiocárdica por meio de um cateter de mapeamento eletromecânico (sistema NOGA), foi conduzido por Losordo et al. (2002). Neste estudo, 19 pacientes portadores de DAC crônica estável não-candidatos à revascularização miocárdica foram randomizados para receber 6 injeções de placebo ou plasmídio de DNA do VEGF2 em 3 doses distintas. Não houve intercorrências durante o procedimento. Avaliação realizada 12 semanas após o procedimento mostrou redução significativa da classe funcional de angina (CCS) e tendência de aumento na duração do exercício, melhora funcional ³ 2 classes funcionais da CCS e do Questionário de Angina de Seattle. Em função dos resultados preliminares, um estudo fase II/III maior está sendo programado.

Apesar dos resultados divulgados até o momento apontarem para um potencial benefício da angiogênese terapêutica para o tratamento da DAC, a publicação do VIVA Trial (Vascular Endothelial Growth Factor in Ischemia forVascular Angiogenesis) vem confirmar a necessidade contínua de estudos clínicos, rigorosamente conduzidos, para que se defina, com precisão, os benefícios da terapia gênica. Nesse estudo, 178 pacientes portadores de angina estável, não-candidatos à revascularização, foram randomizados para placebo ou VEGF recombinante (em 2 concentrações diferentes), administrado por via intracoronariana seguida de infusões endovenosas 3, 6 e 9 dias após. Não houve eventos adversos relacionados ao procedimento. Não houve diferenças entre os grupos quanto à incidência de angina ou desempenho em esteira rolante, 60 dias após o tratamento. Na avaliação realizada 120 dias após o tratamento, o grupo que recebeu a maior dose de VEGF apresentou redução significativa de angina (melhora da classe funcional) e apenas tendência favorável no TE e na frequência dos episódios anginosos.

Terapia Celular

Recentemente, por sua capacidade de regeneração tecidual, a utilização terapêutica de células-tronco começou a ser investigada em medicina cardiovascular, principalmente nas síndromes isquêmicas (miocárdica ou periférica) e na disfunção ventricular esquerda, no que se convencionou chamar de terapia celular. Além das células-tronco derivadas da medula óssea ou do sangue periférico, o transplante de mioblastos também tem sido investigado para o tratamento da insuficiência cardíaca.

A potencial diferenciação de células-tronco embrionárias ou do adulto em cardiomiócitos, células endoteliais vasculares e células musculares lisas permitiu sua exploração como parte de uma nova estratégia terapêutica direcionada à restauração da função cardíaca em indivíduos portadores de insuficiência coronariana e/ou insuficiência cardíaca. Inicialmente, mostrou-se que, sob condições de crescimento in vitro altamente específicas, células-tronco podem se diferenciar em cardiomiócitos e células endoteliais vasculares, o que possibilitou o seu emprego em modelos animais de infarto agudo do miocárdio.

Orlic et al. (2001) demonstraram a aplicação experimental de células-tronco hematopoiéticas para a regeneração tecidual em modelo de infarto agudo do miocárdio. Por meio da identificação de marcadores de superfície celular específicos, os pesquisadores isolaram um grupo de células primitivas da medula óssea do animal adulto com grande capacidade de diferenciação em diversos tipos celulares. Quando injetadas na área do infarto, essas células levaram à formação de novos cardiomiócitos, endotélio vascular e células musculares lisas, permitindo a regeneração miocárdica. Aproximadamente 9 dias após o transplante celular, cerca de 68% da área lesada estava ocupada pelo tecido regenerado. Nos animais que receberam o transplante celular, houve redução da mortalidade e evidente ganho funcional em relação aos animais controle.

Há pelo menos 50 anos, as células-tronco hematopoiéticas são as que estão melhor caracterizadas entre as células-tronco estudadas. A plasticidade destas células em adquirir características de outras linhagens celulares diferentes das células hematopoiéticas foi descrita recentemente e a potencial utilização terapêutica destas células para a reconstrução tecidual está sendo amplamente investigada.

As principais características que distinguem estas células de outros tipos celulares são: a capacidade de autorregeneração e diferenciação em várias células especializadas e a possibilidade de mobilização a partir da medula óssea para a circulação em determinadas circunstâncias. Evidência adicional da potencial aplicabilidade da terapia celular em doenças do coração vem da observação de Kocher et al. (2001) de que, em modelo experimental de infarto por ligadura da artéria coronária, células-tronco hematopoiéticas de adulto (humanas) retiradas da medula óssea são capazes de dar origem a células endoteliais vasculares quando transplantadas em ratos. A angiogênese resultante do transplante celular levou à prevenção da apoptose de cardiomiócitos, redução de remodelamento ventricular e melhoria da função cardíaca.

A melhor compreensão da importância fisiológica das células-tronco do adulto nos processos de reparação tecidual permitiu que se estudasse eventuais relações entre fatores de risco cardiovascular e/ou terapias medicamentosas e células-tronco. Neste sentido, Vasa et al. (2001) mostraram que, em 15 pacientes com DAC documentada, o tratamento com 40 mg/dia de atorvastatina por 4 semanas levou a um aumento de cerca de 3 vezes no número de células progenitoras endoteliais ao final do período de observação comparativamente ao momento pré-tratamento. A importância clínica deste achado ainda está para ser determinada. A relevância das células progenitoras endoteliais para o aparecimento de doença cardiovascular (DCV) começou a ser questionada recentemente, quando Hill et al. (2003), estudando 45 homens sem história de DCV mas com diferentes fatores de risco, demonstraram uma forte correlação negativa entre o número de células progenitoras endoteliais circulantes e o escore de risco combinado de Framingham. Especulam os autores que a lesão endotelial (secundária à presença dos fatores de risco) na ausência de número suficiente e adequado de células progenitoras endoteliais circulantes possa favorecer a progressão da doença cardiovascular.

Terapia Celular no Tratamento da DAC

Apenas muito recentemente, os primeiros relatos de terapia celular em pacientes portadores de DAC começaram a ser publicados. Assmus et al. (2002) transplantaram, por infusão intracoronariana, células progenitoras derivadas de medula óssea (n=9) ou de sangue periférico (n=11) a pacientes vítimas de infarto agudo pós-reperfusão, dentro de 4,3±1,5 dias após o IAM. Durante o seguimento de 4 meses, os pacientes tratados apresentaram aumento da fração de ejeção de VE, melhor motilidade regional na zona do infarto, diminuição do volume sistólico final e aumento da reserva de fluxo coronariano na artéria relacionada ao IAM. Não foram observados eventos adversos.

Stamm et al. propuseram a utilização combinada de injeções intramiocárdicas de células-tronco derivadas da medula óssea com potencial de indução de angiogênese à cirurgia de revascularização miocárdica em 6 pacientes pós-IAM. Cerca de 1,5x106 células foram injetadas em cada paciente na borda da zona de infarto durante a cirurgia de RM. Após 3 a 9 meses de seguimento, todos os pacientes estavam vivos; aumento na motilidade global (em 4 dos 6 pacientes) e da perfusão da área de infarto (em 5 dos 6 pacientes) pôde ser documentada. Técnica semelhante tem sido desenvolvida por Gowdak et al. para pacientes com angina refratária, nos quais injeção intramiocárdica de células autólogas da medula óssea combinada à cirurgia de revascularização miocárdica determinou aumento da perfusão miocárdica nos locais injetados por pelo menos 1 ano após o procedimento.

Mais recentemente, Losordo et al. demonstraram efeitos benéficos da injeção intramiocárdica por via transendocárdica de células CD34+ em pacientes portadores de angina refratária, com tendência à redução nos episódios de angina, redução da classe funcional de angina e consumo de nitroglicerina e aumento no tempo de exercício comparativamente ao gruplo placebo. Beeres et al., valendo-se de técnica semelhante, demonstraram também haver aumento da contratilidade global e regional do VE associado à diminuição do número de segmentos isquêmicos após a intervenção.

Obviamente, o papel da terapia celular no manejo de pacientes com as formas mais avançadas de DAC depende dos resultados obtidos em estudos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo, com número de pacientes e tempo de seguimento adequados, atualmente em andamento.

Transplante Cardíaco

Para pacientes que apresentam angina refratária e, nos quais todas as modalidades de procedimentos convencionais e alternativos não tenham apresentado resultados satisfatórios, transplante cardíaco pode ser considerado.

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Fonte: http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1720/tratamento_da_doenca_coronariana_cronica.htm